最新各方面宮廷功略刷屏，现如今出些戏，来熟知十款 “网红奶茶”m6A。很多人较早就发展mRNA单一化都出现着腺嘌呤上的甲基化遮盖（m6A）。越发多了的实证取决于高等专科学校生物学mRNA和lncRNA上单一化单一化都出现m6A遮盖，近几年发展mirRNA、cirRNA及rRNA都单一化都出现这般遮盖。
N6-甲基腺嘌呤(N6-methyl-adenosine(m6A))是高效生态学中含量的在于非常丰富的1种RNA甲基化行驶，人均每一个条mRNA内含3-8个，现实存在于固执编写代码序列RRACH（R=G ,A; H=A,C or U）的腺嘌呤上。其效果由“编写代码器”（Writer）、“读码器”（Reader）及“消码器”（Eraser）携手起效用。编写代码器（Writer）即甲基转变酶METTL3、METTL14等，消码器（Eraser）可逆反应转甲基化有FTO、ALKBH等，m6A由m6A融合球球蛋白（读码器（Reader））设别，现有找到的有YTH等设计域球球蛋白。
这种修饰是可逆的，通过甲基转移酶METTL3、METTL14，去甲基转移酶FTO和ALKBH5调控其生物学特性。m6A修饰在基因表达调控中起着重要作用，如转录水平上调控RNA稳定性、运输、剪切等1。研究表明m6A mRNA甲基化影响干细胞和癌细胞的生长和增殖2-4。然而，m6A甲基化如何影响细胞生长以及哪些潜在途径和机制调节这些变化仍未得到充分阐明。
近几日是来自于霍华德-休斯药学的理论研究中心和美国芝加哥大学生的Chuan He和Ernst Lengyel在《必然癌肿瘤细胞生物制品学》上刊出了最薪的的理论研究技术成果。低的水平的m6A mRNA甲基化能够 影向AKT4g信号径路催进卵巢子宫厚度癌癌肿瘤细胞的分裂繁殖和致瘤性。
数据
1.低水平m6A mRNA甲基化与子宫内膜癌的发生密切相关
研究方案深入分析出現癌症晚期阻止中m6A转交酶符合体层面亚基METTL14的298位点过快变化，影响甲基转交酶特点降解，治理和改善mRNA总的m6A甲基化品质面。相对来说于合适的人阻止，70%的癌症晚期（涵盖METTL14天然的型）都出現总m6A mRNA甲基化品质面上升。(Fig. 1a-e)。RT-qPCR在线检测出現与交界的合适的人阻止相对，癌阻止中m6A甲基转交酶METTL3的形容爱方法显著上升(Fig. 1f)。METTL3的形容爱方法与癌症晚期阻止中m6A mRNA甲基化品质面正对应内容。免疫系统组化在核蛋白品质面上能够保持一致的可是(Fig. 1g)。同样研究方案深入分析工人出現癌症晚期阻止中METTL14变化与METTL3的形容爱方法避免并不相容的，METTL14变化METTL3的形容爱方法那就是合适的人的。癌症晚期人类基因组图谱TCGA数据统计深入分析出现这两者不显著的对应内容性。可是反映大的部分的子宫颈卵泡内膜厚度癌都表演出因METTL14变化或METTL3的形容爱方法避免而影响的低品质面的m6A mRNA甲基化。
图1 METTL14变异及METTL3理解下调少的子子宫膜癌病患的m6A mRNA甲基化能力
2.异常m6A甲基化促进子宫内膜癌细胞的增殖
m6A甲基化的水平与细胞生物学特性相关，尤其是对关键转录因子甲基化的影响。为了研究METTL14功能缺失对肿瘤细胞系的影响。研究人员用CRISPR技术敲除HEC-1-A（子宫内膜癌细胞系）中METTL14。蛋白质印迹和测序分析可知敲除细胞系都是杂合敲除。METTL14 /–敲除细胞系中m6A甲基化水平下降和肿瘤样本中观察到的结果一致(Fig. 2a)。同时发现促进细胞的增殖、克隆形成、细胞迁移和浸润（Fig. 2b-e）。病毒介导的RNA干扰敲低HEC-1-A细胞系中METTL3的表达与METTL14 /–得到的结果一致（Fig. 2f-j）。
为了验证体外细胞系观察到的表型，作者进一步研究了体内METTL14 /–和METTL3对肿瘤发生的影响。将野生型HEC-1-A细胞系和METTL14 /–敲除HEC-1-A细胞系分别注射到裸鼠的腹腔膜，2-3周后观察肿瘤的大小和数量。注射METTL14 /–敲除细胞的小鼠成瘤更大转移数量更多（Fig. 2k）。在注射野生型和突变METTL14上（Fig. 2l）以及敲低METTL3和对照细胞的裸鼠上观察到相似的趋势（Fig. 2m）。
图2 低平行m6A甲基化加速体细胞的繁殖、转移已经活身体内恶性肿瘤的生长的
3.m6A-seq检测出子宫内膜肿瘤中甲基化改变的转录
论述人群对因素于患病者良性恶性肿瘤公司和相连正常人情况公司说了m6A-seq验测剖析，感觉m6A峰峰值在良性恶性肿瘤公司中必须正常人情况公司的基石（Fig. 3a）。m6A甲基化避免的转录本基本丰度在与内部转至、增值能力、衍生、细胞核核迁移和内部牺牲相关联的什么是基因主机（GO）地址。在敲低METTL3 和METTL14变异的的HEC-1-A内部系也取到一样的毕竟。
图3 肿癌阻止m6A甲基化含量降低
4.m6A甲基化调控AKT信号通路的激活
AKT无线数字表现通道加速组织性细胞膜的存活的长久和种子发芽，在子宫颈內膜癌和其它癌症晚期实现得癌变动更改密码。理论探讨表示与健康领近组织性不同于，淋巴肿瘤中参入AKT经由的众多dna表示出m6A甲基化下降（Fig. 3c,d）。理论探讨表示METTL14作用受损的hec-1-a组织性细胞膜系与比较不同于，AKT丝氨酸(S473)磷酸性反应平均情况偏态升高(Fig. 4a)。苏氨酸和总AKT淀粉酶表述平均情况未改进。AKT磷酸性反应的此类变化规律兴奋AKT无线数字表现，出现AKT下面相互作用细胞的磷酸性反应的加入(Fig. 4b)。就说明低平均情况的m6A甲基化实现磷酸性反应更改密码AKT无线数字表现通道。
图4 减低的m6A甲基化系统激活AKT
5.m6A甲基化控制AKT激活调控因子的表达
进步骤研究分析PHLPP2（商品编号血清磷酸酶，AKT去磷酸性反应降解）和mTORC2（一种生活磷酸性反应AKT的激酶）来确保低的程度m6A甲基化为用下AKT激话的逻辑。商品编号PHLPP2和mTORC2和好体（PRR5、PRR5L和mTOR）的转录本在爱美者样例中也出现m6A甲基化的缩减（Fig. 4c）。在某些组建细胞系中，关察到PHLPP2血清的形容缩减，并且mRNA的程度无显然修改；反过来，p-mTOR（mTORC2的标记符号）不仅血清质的程度加入，PRR5、PRR5L和mTOR的mRNA形容也加入（Fig. 4a,d）。免疫检测组化后果PHLPP2在淋巴肿瘤组建中仍然骤降（Fig. 4e,f）。
下面来探索m6A甲基化如此干预PHLPP2和mTORC2的体现。疫情介导在HEC-1-A上皮细胞系中敲低YTHDF1（阅渎球蛋白的一项推动m6A的转录和泰语翻泽）不容置疑减轻了PHLPP2的体现(Fig. 5a)。PHLPP2体现的哪些发生改变规律不会原因PHLPP2转录本人数发生改变规律，而应该原因激活卡PHLPP2转录核糖体的发生改变规律（Fig. 5a,c）。而PRR5、PRR5L和mTOR的转录原本是受YTHDF2（介导mRNA转录本分解）的会影响（Fig. 5d,e）。干涉然而表明减轻的m6A甲基化减退YTHDF1对PHLPP2（AKT负干预调）促泰语翻泽，减轻YTHDF2对mTORC2（AKT正干预）转录本的分解。
图5 m6A运用蛋清政策调控AKT信号通路相应的人类基因表达方式
6.低m6A甲基化增加AKT信号促进细胞增殖
进十步科学研究单位证明女性子子宫的膜癌人体组织细胞中增多的甲基化能够修改密码AKT来提高增值能力。过形容PHLPP2和仰制mTORC2（敲低mTORC2的关键所在人类基因RICTOR）都增多了AKT磷碱化的含量，可以放缓了会因为敲低METTL3，基因突变METTL14和METTL14 /-等所致女性子子宫的膜癌人体组织细胞系HEC-1-A的增值能力（Fig. 6）。
图6 低水准m6A调空AKT信息影响力内部繁殖
参照学术论文
1.Liu, N. et al. N6-methyladenosine-dependent RNA structural switches regulate RNA–protein interactions. Nature 518, 560–564 (2015).
2.Geula, S. et al. Stem cells. m6A mRNA methylation facilitates resolution of naïve pluripotency toward differentiation. Science 347, 1002–1006 (2015).
3.Batista, P. J. et al. m6A RNA modification controls cell fate transition in mammalian embryonic stem cells. Cell Stem Cell 15, 707–719 (2014).
4.Zhao, B. S. et al. m6A-dependent maternal mRNA clearance facilitates zebrafish maternal-to-zygotic transition. Nature 542, 475–478 (2017).
