多巴胺作为单胺类递质之一，广泛分布于大脑奖励系统中，研究发现，其也在脊髓瘙痒的调节中发挥作用，间脑A11核团多巴胺神经元投射至脊髓，并且是脊髓中多巴胺主要来源部位。然而，此多巴胺下行通路是否和如何调控脊髓痒觉信息传递仍然未知。
近日，欧洲分子生物学学会会刊EMBO Reports以长文Article形式在线发表了南通大学特种医学研究院高永静教授团队和南通大学医学院张志军教授团队合作的论文“Descending dopaminergic pathway facilitates itch signal processing via activating spinal GRPR+ neurons”。该研究利用基因工程小鼠和病毒策略特异性标记和调控A11至脊髓背角（SDH）的多巴胺神经元（dopaminergicA11-SDH neurons），发现dopaminergicA11-SDH neurons通过激活DRD1神经元与GRPR神经元之间的微环路，促进脊髓瘙痒信息传递，该发现为临床治疗慢性瘙痒提供了理论支持。研究生邵寒雨、刘川、宋豪林为论文的共同第一作者。该研究受国家自然科学基金重点项目、面上项目以及江苏省自然科学基金等项目资助。
首先，研究者借助Cre/Loxp和Flpo/FRT双重组酶策略标记dopaminergicA11-SDH neurons，在TH-Cre鼠SDH区注射AAVretro-DIO-Flpo病毒，A11区注射AAV-fDIO-GCaMP6s病毒，配合光纤记录系统显示急慢性痒觉激活了dopaminergicA11-SDH neurons。
随后，借助化学遗传学特定抑制dopaminergicA11-SDH neurons能缓解急慢性痒行为；而兴奋dopaminergicA11-SDH neurons则增强了急慢性痒行为，但未诱导出自发性痒行为。光遗传学激活dopaminergicA11-SDH neurons诱导延迟性放电频率增加，但不能诱发脊髓多巴胺受体1（DRD1）神经元产生动作电位。
在脊髓水平，研究团队借助病毒载体介导taCasp3在Drd1-Cre鼠SDH区过表达（AAV-DIO-taCasp3）以特异消除DRD1神经元，结果显示DRD1神经元凋亡减轻了急慢性痒行为，化学遗传特定抑制脊髓DRD1神经元也产生了相同效应；而化学遗传特定兴奋脊髓DRD1神经元则增加了急慢性痒行为，并且能诱发自发痒行为。病毒消除脊髓DRD1神经元缓解了A11-SDH 多巴胺下行投射易化的急慢性痒行为，提示脊髓DRD1神经元介导了脊髓多巴胺下行通路的痒易化作用。
多重原位杂交和免疫荧光染色显示，DRD1神经元位于脊髓背角的II层，并且是兴奋性神经元。该研究用mGRASP技术在光镜水平检测突触形成情况（GRASP技术是一类通过绿色荧光蛋白标记突触联系的技术），结果显示脊髓DRD1神经元和脊髓GRPR神经元（特定传递痒觉的神经元）有突触联系。
光基因隔代遗传病运用电生理上技巧表明，光基因隔代遗传病亢奋脊髓DRD1周围周围周围周围脑神经系统元能引导脊髓GRPR周围周围周围周围脑神经系统元呈现亢奋性突触后电位差（EPSPs）。灌流DNQX近乎抑制了光基因隔代遗传病亢奋脊髓DRD1周围周围周围周围脑神经系统元引导的脊髓GRPR周围周围周围周围脑神经系统元亢奋性突触后功率（EPSCs）；TTX灌流也近乎抑制了此EPSCs，但4-AP能个部分滑动TTX抑制的EPSCs。形式学技巧加测到约70%DRD1周围周围周围周围脑神经系统元与GRP原位混种探头共标，近乎不与GRPR探头共标；单癌细胞PCR技巧加测也制定了70%DRD1周围周围周围周围脑神经系统元具有痒特异多肽GRP。举动学运用临床药理学方式 表明GRPR应用于DRD1的河流下游。 以上所论，该实验呈现脊髓多巴胺下降环路控制脊髓DRD1感觉运动神经元尽情释放GRP和谷氨酸能力于脊髓GRPR感觉运动神经元，因而易化了脊髓痒觉移动信号的传送；特异调控此下降环路即将根治临床治疗萎缩性发痒。
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| AAV-DIO-hM3Dq-mCherry |
| AAV-DIO-hM4Di-mCherry |
| AAV-DIO-taCasp3-TEVp |
| AAV-DIO-hChR2-mCherry |
| AAV-retro-DIO-Flpo |
| AAV-fDIO-hM3Dq-mCherry |
| AAV-fDIO-hM4Di-mCherry |
| AAV-retro-Flpo |
| AAV-fDIO-GCaMP6s |
| AAV-fDIO-hChR2-mCherry |
| AAV-DIO-pre-mGRASP-P2A-mCherry |
| AAV-fDIO-post-mGRASP |
