【Nature】最强狙手！僵核TCF7L2介导抽烟吸引血糖值高的的神经末梢逻辑

妇孺皆知，抽烟不良后果性安全。雾气中所含烟焦油、烟碱（称为香烟里的尼古丁）和一钝化碳，以下普通机械材质凭借的不同经过不良后果身子。但其中，烟碱适适用于适用于周围神经软件系统神经软件系统软件系统，不单会引发烟瘾[1]，还要影向糖消化吸收平衡点，会造成血糖含量身高[2]，长期性抽烟则会增大消化液患其次型心脏病的风险点[3]。 图片大全来源于：PenBay Pilot 研究探讨阐明，腹侧被盖区（VTA）把你想表达出来烟碱型胆碱能肾上腺素受体（nicotine acetylcholine receptor, nAChR）的感觉脑面神经元介导烟碱的成瘾性[4]，跟部缰核（medial hebanula, mHb）nAChR阳性发应感觉脑面神经元介导烟碱的厌弃性发应[5]。其实，有关的信息烟碱要怎样做用于感觉脑面神经设备以毁掉心肌细胞糖基础代谢不平衡量，.我未能可以知道。 烟碱型胆碱能多巴胺受体 前段时间深入分析发掘，烟碱激发后脑胰高血糖素样肽1（GLP-1）阳性反应中枢神经系统元，以上中枢神经系统元投映到脚间核（IPn）并增加GLP-1，明显增强mHb于此脑区的亢奋性突触交换[6]。而在胰岛β神经细胞及有很多某些公司中，转录分子TCF7L2是胰高血糖素样肽1（GLP-1）信息环路的核心思想混合物[7]，其等位基因突变与第五型胃癌广泛相关内容[8]，但TCF7L2在脑中的功效依旧难以判断。 TCF7L2的分解工作 去年的2月17日，《Nature》报纸优酷云登报了西奈山伊坎医美院Paul J. Kenny研发组的新的很重要事情[10]，这些 知道TCF7L2在mHb脑神经元在大中城市心理量表达，此转录细胞能够 cAMP信号通路反应于nAChR，以致介导烟碱增加血糖这种流程。该研发第一时间折射出TCF7L2在脑中的功能键，亦第一时间知道烟碱造成血糖平均水平增加的氧分子、环路机理，很大程度提升 了人在烟瘾、血糖转换域的社会认知。 Paul J. Kenny, PhD
后果 1.TCF7L2在mHb中大量表达 率先，完成译为核糖体亲和纯化（TRAP）水平，作著发觉TCF7L2在 mHb胆碱能面神经元在大中城市心理量理解，而在皮层、海马、纹状体中理解量较低（图1a-e）。但是，作著研究性TCF7L2会不管控消化液对烟碱的摄食全过程。孩子 运用Tcf7l2突变性鼠，发觉类似这些大鼠的烟碱摄食量重要优于健康的大鼠，而对吃的的摄食量与健康的大鼠同类（图1f-i）,表述TCF7L2对烟碱摄食的管控用处兼备千万特女性朋友。 图1 TCF7L2在mHb广州中山大学测量表达 2.mHb神经元中TCF7L2调控烟碱摄取过程

前文的方法降低了所有细胞中TCF7L2的表达量，为进一步探究mHb神经元中TCF7L2的功能，作者使用CRISPR-Cas9系统降低TCF7L2表达，他们在spCas9-eGFP小鼠的mHb中注射AAV-Cre和AAV-sgRNA-Tcf7l2，发现这些小鼠的烟碱摄取量显著提高，而食物摄取量不变（图2a-g）。他们还使用了siRNA方法降低mHb神经元中TCF7L2表达，得到相似结果（图2h-k）。以上结果表明，mHb神经元中TCF7L2调控机体对尼古丁的摄取。
为进一步探究上述现象的相关机制，作者使用膜片钳电生理方法记录大鼠mHb神经元。在正常大鼠脑片中，在mHb施加烟碱增加在IPn神经元中记录到的自发兴奋性突触后电流（sEPSC）的频率；而在TCF7L2突变鼠脑片中，在IPn神经元中记录到的sEPSC并不受施加的烟碱影响（图2l-o）,表明mHb神经元中TCF7L2可调控烟碱对mHb-IPn环路的激活作用。

图2 mHb神经末梢元中TCF7L2干预烟碱摄取量期间 3.mHb神经元中TCF7L2调控nAChR的功能 过的探讨反映，mHb中nAChR阳性发应感觉面中枢周围精神元介导烟碱的憎恶性发应[5]。为研究性mHb感觉面中枢周围精神元中nAChR的功能能不能受TCF7L2调整，作家利用膜片钳电顺利策略统计大鼠mHb感觉面中枢周围精神元，察觉在高頻增加烟碱生活因素下，统计到的nAChR感应感应电流量的升幅正相关降低。而在后来脉冲感应感应电流增加烟碱的生活因素下，通常大鼠mHb感觉面中枢周围精神元中统计到的nAChR感应感应电流量很快还原至本底程度，而TCF7L2变异鼠mHb感觉面中枢周围精神元中统计到的nAChR感应感应电流量無法仍然还原（图3a-c），反映TCF7L2调整mHb感觉面中枢周围精神元nAChR失敏后的还原步骤。 图3 mHb神经系统元中TCF7L2自我调节nAChR的用途 4.mHb神经元中TCF7L2调控cAMP信号

接下来，作者进一步探究mHb神经元中TCF7L2调控nAChR的分子机制。因为TCF7L2是一种转录因子[11]，因此TCF7L2突变鼠mHb神经元中多种基因的表达水平会出现变化，这些基因可能介导TCF7L2对nAChR的调控作用。他们使用RNA测序结合KEGG分析方法探究mHb、 IPn和海马中表达水平显著下调的基因，发现TCF7L2突变鼠mHb神经元cAMP信号显著下调（图4d-f）。
然后，作者通过药理学方法验证上述结论。他们发现，施加EX-4增加正常大鼠而非TCF7L2突变鼠mHb组织中cAMP的表达水平；施加cAMP类似物8-Br-cAMP可恢复TCF7L2突变鼠mHb神经元中nAChR的失敏效应；施加Rolipram增加大脑cAMP表达水平可降低TCF7L2条件敲除鼠的烟碱摄取量（图4h-k）。
以上结果表明，mHb神经元中TCF7L2通过调控cAMP信号进而调节烟碱受体nAChR的功能（图4g）。

图4 mHb中枢神经元中TCF7L2监测cAMP数据 5.mHb神经元中TCF7L2参与烟碱对血糖水平的调控过程

鉴于烟碱增加吸烟者的血糖水平[2]，吸烟者患第二型糖尿病的风险更高[3]，以及TCF7L2等位基因与第二型糖尿病密切相关[8]，作者推测mHb神经元中TCF7L2可能会参与烟碱对血糖水平的调控作用。为证实此推测，作者展开以下研究。
他们发现，摄入高浓度烟碱增加大鼠血糖水平，而摄入低浓度烟碱则不会（图5a-c）。然后，他们在大鼠IPn中注射逆行表达病毒AAV-retro-Cre，在mHb中注射AAV-DIO-hM3Dq，发现激活投射到IPn的mHb神经元显著增加大鼠血糖水平，与摄入高浓度烟碱的效应相似（图5d-f）。他们还发现，在mHb中注射EX-4后，低浓度烟碱亦可增加大鼠血糖水平；通过shRNA降低mHb中GLP-1受体的表达水平后，或通过siRNA降低mHb中TCF7L2的表达水平后，抑或腹腔注射无法通过血脑屏障的Atenolol后，烟碱不再增加大鼠血糖水平（图5g-j）。此外，在胰腺中注射pRV-GFP以跨多级逆行示踪支配胰腺的神经元，发现mHb和IPn中均有GFP阳性神经元（图5k-l）。
以上结果表明，烟碱通过作用于mHb-IPn环路以调控胰腺对血糖水平的调节，此过程依赖于GLP-1和TCF7L2。

图5 mHb精神元中TCF7L2参与的烟碱对血糖技术水平的调节管控时 6.TCF7L2调控烟碱长期作用对机体血糖水平的影响 后，作家来探寻血糖能力对烟碱摄取量的反的功效。作家让大鼠长远（连续不断3周）摄取量烟碱以模仿长远酗酒的吸烟，找到长远摄取量烟碱的大鼠的饭前血糖能力明显增大（图6a-c），胰岛素和胰高血糖素的减少量亦明显上升（图6d-e），此反应在烟碱戒断后可稳定一月之久（图6f-h）。而对於TCF7L2变动鼠，长远摄取量烟碱仍然拉低胰岛素和胰高血糖素的减少能力（图6i-k），很有可能由TCF7L2变动引致神经细胞血糖管控的内准稳态非均衡所导致。 图6 TCF7L2调整烟碱长期的的作用对零件血糖总体水平的印象
总结 常年烟民者喝酒的烟龄患第十二型胃癌的风险的慨率分析远远超不烟民者喝酒的人，但其重要性机能暂未而定。本篇稿件融入木马病毒注谢、dna修改、RNA测序、化学物质基因学、血糖在线检测等多样办法，察觉到mHb中枢神经元中TCF7L2实现cAMP管控nAChR的催化活性，因此管控mHb-IPn环路模块，从而介导烟碱对血糖标准的上下调整功用。一项分析加以分析了烟碱身高防御反应血糖标准的团伙、环路机能，探求了常年烟民者喝酒者患第十二型胃癌的风险慨率分析更高的的原因，也我就们会更加掌握——烟民者喝酒有危害性的更健康！

图7 烟碱变高我们的体内血糖关卡的大分子、环路长效机制

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参考文献
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