【Nat Commun.】惊叹！铁消亡的治疗方法成了无间道？

 

前言
 

“铁死亡”概念在 2012 年由 Dr. Brent R Stockwell 提出，它是一种铁离子依赖的细胞程序性死亡，生化特征区别于细胞凋亡、坏死、自噬。从机制上简单来说，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡，此外还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。近年来，铁死亡引起了癌症研究界极大的兴趣，各种铁死亡相关的药物或疗法如雨后春笋，但是铁死亡究竟是如何作用于免疫系统，使用铁死亡疗法后对免疫微环境有何影响，这并不清楚。 

近期VIB-UGent 炎症研究中心，Peter Vandenabeele研究团队于2022年7月在Nature Communications杂志上发表题目为“Cancer cells dying from ferroptosis impede dendritic cell-mediated anti-tumor immunity”的文章。该研究揭示了诱导铁死亡后，产生铁死亡的肿瘤细胞会对周围抗原递呈细胞产生抑制作用。
 

 

 

背景介绍
 

铁消亡，指的就是种依赖性铁的上皮体细胞步骤性消亡，其特征描述是突然经常出现上皮体细胞内氧化的的抹除均衡性被破碎和适度脂质过氧化的的。之前，铁消亡诊冶疗法就变成本身大新的抗肿癌诊疗原则，也可以防止突然经常出现一般的耐药性，完成去除已改变肿癌的目地，目前为止，铁消亡诊冶疗法就和微米资料和脂质体等有所不同新技术溶合合，在肿癌诊疗方面异彩纷呈。   现如今，相对 铁伤亡学习领域行业仍空着白，当中最的关键的受损产品之一便会，必须不了解肺部肿瘤細胞铁伤亡在此之后，对抗体装置有什莫的影响，二者相互间是怎么样才能“交互”，鉴于当今社会市场分析，有必不可少寻找铁伤亡物理疗法与抗体诊治相互间可不可以有分工协作可能性。   在过十几年里，癌症体人体内部核的天然免疫内部人体内部核原性体人体内部核阵亡者（Immunogenic Cell Death，ICD）就已经化身为为經典真实案例，是了体人体内部核执行执行程序性阵亡者探讨的无线热点，天然免疫内部人体内部核原性体人体内部核阵亡者就可以迸发出而对于单一癌症体人体内部核的体人体内部核毒副作用T体人体内部核影响，完成治好癌症体人体内部核的体验。并且，小说作品确认探讨知道，铁阵亡者显然分别于许多执行执行程序性阵亡者模式，在引导铁阵亡者后，几率会诞生天然免疫内部人体内部核承受的后果。  

亮点要素
 

1.铁伤亡虽说能使神经细胞系数和受伤重要性的团伙模式切换解放（Damage-associated Molecular Patterns，DAMP ），所以却始终无法缴活抗癌症免疫抗体对答。 2.依据必要条件性敲低的的方式，实现了也可以调节铁致死进行按揭的iGPX4KD生殖血细胞株，并依据實驗发现了，铁致死早期亦只是铁致死骨转移的淋巴癌肿生殖血细胞，均无非修改密码抗淋巴癌肿免疫细胞回应。 3.铁阵亡早前的良性良性肿瘤上皮癌组织，是可以干扰DC上皮癌组织旺盛期，减缓DC上皮癌组织来说良性良性肿瘤上皮癌组织的主宰。 4.DC体癌细胞主宰铁枯死体癌细胞后，融入性免疫系统回复氧分子表答看见明显变化规律。 5.铁枯死淋巴肿瘤受损细胞系要调控DC受损细胞系的可溶解性抗原的交差递呈。 6.铁死亡视频不禁对肺部淋巴肿瘤生長的调节调节作用最弱，同时可以减低血细胞凋亡受到的抗肺部淋巴肿瘤免疫检测回应。

研究内容
 

01
 

诗人首选常用了3种铁自杀者成脂性药，分离相关联早、中档、中晚期的三期铁自杀者进步，并会 人体实验性證明，当用于ML162性药成脂的铁自杀者神经元相对 淋巴良性肿瘤役苗，并不可重要现象出抗淋巴良性肿瘤活力性。之后，会 相对 ML162、RSL-3、Erastin八种铁自杀者成脂剂治理后的神经元上清做好定量分析，出显 在当中更具DAMP和CXCL1、TNF和IFN-β等神经元要素的挥发释放。而相对 钙网血清的调接，铁自杀者成脂后即使会调涨钙网血清的表达方法出来，是与凋亡相对比，铁自杀者成脂的钙网血清高表达方法出来主要是出显在点死神经元的胞膜外表。

Fig. 1 Ferroptosis does not induce immunological protection against cancer cells despite the release of DAMP. 

 

02
 

Fig. 2 Ferroptotic cells are not immunogenic regardless of the stage of cell death.

 

03
 

作者使用ML162、RSL-3、Erastin诱导肿瘤细胞铁死亡后，与DC细胞进行共孵育，发现均可以提高DC细胞的成熟度。为了细化实验步骤，他又用iGPX4的细胞模型进行双重验证，发现在肿瘤细胞发生铁死亡早期，不仅不能促进DC细胞成熟，反而会抑制DC细胞的活力。另外暴露了一个很有意思的现象，ML162诱导的早期铁死亡，能够抑制DC细胞对于细胞因子的释放，这是铁死亡细胞明显区别于UV诱导细胞细胞凋亡的区别。除此以外，铁死亡区别于凋亡，当细胞存活时，磷脂酰丝氨酸并不会外翻，影响DC细胞对于肿瘤细胞的识别。而DC细胞与早期铁死亡细胞共培养后，也会导致DC细胞脂滴堆积，影响DC细胞功能。
 

 

Fig. 3 Initial ferroptosis impairs the maturation of dendritic cells.

 

04
 

诗人将携带荧光的Jurkat生殖神经元实施铁意外生亡诱发，后跟BMDC生殖神经元实施共致力于，实现流式组织系分选的方式,淘汰吞食铁意外生亡生殖神经元后的DC生殖神经元，实施转录组测序，结论提出，吞食铁意外生亡生殖神经元后，DC生殖神经元中与融入性免疫抗体症状重要性的基因组组备受了显眼损害，如NFKB家族式基因组组，趋化要素和生殖神经元要素等。综和整体化变化无常，情况铁意外生亡的癌症生殖神经元对DC生殖神经元的抗原递呈实力有不错损害。

 

Fig. 4 Engulfment of ferroptotic cells by DC suppresses expression of genes associated with adaptive immune response.

 

05
 

抗原交叉递呈，指的是MHC 分子对抗原的提呈存在交叉提呈现象，即MHC I 类分子也能提呈外源性抗原，而内源性抗原也能通过MHC II 类途径加以提呈。作者通过DC细胞吞噬铁死亡细胞，并将DC细胞与OT1小鼠（该CD8+T细胞能够特异性识别OVA抗原）的CD8+T细胞进行共孵育，发现会抑制T细胞的增殖，即铁死亡细胞的外源性抗原影响DC细胞MHC I对于CD8+T细胞的激活。
 

Fig. 5 Ferroptotic cells impair dendritic cells ability to perform antigen cross-presentation.

 

06
 

首先，作者使用过表达OVA抗原的小鼠胚胎成纤维细胞作为疫苗，先进行免疫反应后再进行皮下成瘤，发现铁死亡与凋亡和坏死相比，几乎完全没有起到预防肿瘤增殖及延长荷瘤小鼠生存期的作用。他换了一种方式，使用了负载OVA抗原的cDC1细胞进行皮下注射，证明仍然无法对肿瘤生长起到有效影响。最后，作者使用米托蒽醌诱导细胞凋亡，发现当加入铁死亡细胞与凋亡细胞进行共同免疫时，能够显著抑制由凋亡细胞疫苗带来的抗肿瘤效果，至此，本项研究全部结束。
 

 

Fig. 6 Ferroptosis is less potent in controlling the tumor growth compared to apoptosis and necroptosis and diminishes the immunogenicity of apoptosis.

 

结尾

文章证明，铁死亡并不像我们假想的那样，是一种免疫原性细胞死亡，恰相反，肿瘤细胞出现铁死亡现象之后，能够从DC细胞成熟、细胞因子及趋化因子分泌、抗原递呈功能等多方面抑制抗肿瘤免疫反应。该项研究探索了铁死亡与肿瘤免疫之间的混沌区，尤其在体外研究DC抗原递呈及免疫杀伤的技术手段，值得我们深入学习探讨。
 

 

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