SARS-CoV-2新挖掘：成都专科大学华西医院刘敬平组体现如何才能降低病毒后的神经元指数风口

 

据WHO报道，每年约有1/10的住院患者并发由各种病原体所致的感染性疾病_[1]。严重感染所致的免疫系统紊乱被称为细胞因子风暴_[2]。表现为短时间内免疫细胞高反应状态及促炎细胞因子(如IL-6和TNF-α)和趋化因子的爆发性释放，已被认为是严重感染后导致患者多器官衰竭和死亡的主要原因之一_[3]。

 

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染所致的COVID-19在全球范围内引发大规模疫情，已成为重大公共卫生问题。研究指出SARS-CoV-2感染所致的免疫细胞紊乱及大量细胞因子的释放(如TNF-α和IL-6)是导致患者急性呼吸窘迫综合征和高死亡率的主要原因(高达~ 9.6%)_[4]。临床迫切需要有效解决细胞因子风暴的治疗方法。

 

巨噬细胞是参与宿主防御的固有免疫细胞之一，广泛存在于所有组织，其表型的转换对免疫稳态的维持具有重要作用。巨噬细胞具有高度异质性，大致可分为两种亚型：M1型巨噬细胞（主要发挥促炎作用）和M2型巨噬细胞（主要发挥免疫调节及组织修复等作用）。细胞外囊泡(EVs)是由活细胞分泌的 (30~500nm)的纳米膜囊泡，携带多种亲代细胞来源的生物活性分子(蛋白质、核酸、脂类、代谢物等)，具有与亲代细胞相似的生物活性_[5]，其作为治疗制剂具有低免疫原性/毒性和高组织穿透性等优点。然而，M2-EVs在细胞因子风暴中的治疗效果及具体机制尚不清楚。

 

近期，四川大学华西医院刘敬平研究员团队在Journal of Controlled Release杂志上发表题为Peritoneal M2 macrophage-derived extracellular vesicles as natural multitarget nanotherapeutics to attenuate cytokine storms after severe infections的文章，研究揭示腹腔M2巨噬细胞来源的细胞外囊泡(M2-EVs)可作为一种多靶点纳米药物，用于治疗病原体（细菌、病毒）感染所致的细胞因子风暴_[6]。

结果

01 M2-EVs抑制细菌感染所致细胞因子风暴模型中的炎症水平
 

区别的渠道地的巨噬组织受损上皮内部生物学活性酶区别。考虑到挑选刚好合适的组织受损上皮内部渠道地，研究探讨成员首要相当了M2型腹腔巨噬组织受损上皮内部及264.7组织受损上皮内部系的抗感染意识，结杲阐明，原代M2组织受损上皮内部比固定不变化组织受损上皮内部系具备更强的抗感染基本功能。  

研究人员分离腹腔M2-EVs并对其进行表征及功能检测。结果表明M2-EV可通过endocytosis、phagocytosis等多种途径被巨噬细胞摄取，显著抑制细菌LPS联合IFN-γ所致巨噬细胞模型中促炎因子的表达（如TNF-α和IL-6，图1）。
 

 

图1 体外研究M2-EVs的抗炎作用

  M2-EV流入身体内后可运到主耍团队脏器（心、肝、脾、肺、肾），被团队巨噬组织摄入（图2）。M2-EV诊治有没有效变低促炎M1组织标准、血再循环和多心脏中促炎指数公式（如TNF-α和IL-6等）和趋化指数公式（如ICAM-1等）情况，而减弱实体模型宠物的脱色应激状态、组织伤亡和多心脏伤害层次（图3）。   

 

图2 M2-EVs的体内生物分布

 

 

图3 体内研究M2-EVs的抗炎作用

 

02  M2-EVs多靶点抑制LPS模型多条促炎通路的激活

为了让进的一步呈现M2-EV隐藏的系统，研究探讨人数主要对EV及EV介入的内部对其进行了测序分折及原子学手机验证。后果彰显，M2-EVs中有高丰度miRNAs（如miR-23b-3p, miR-378a-3p等）和蛋白酶（如IL-10, TGF-β等）等天然免疫细胞上下调整化学活化原子， 并将其递准时到达促炎型M1-Mφ，根据miRNA-Gene/Gene-Gene网路多靶点同一时间减缓发炎反映中三条促炎信号通路（如NF-κB、p38 MAPK、JAK/STAT等）的提高，而使推动天然免疫细胞上下调整功效（图4-5）。  

图4 M2-EVs干预改变转录组表达谱

 

图5 体外研究M2-EVs的抗炎机制

 

03  M2-EVs作为纳米诱饵阻断SARS-CoV-2假病毒感染

有探析明确指出SARS-CoV-2其主要凭借其Spike球蛋白与細胞表层ACE2（Angiotensin-converting enzyme 2）依照细菌感柒細胞。该探析导致阐明，M2-EV高表明ACE2多巴胺受体，需用为意向纳米技术耳料（nanodecoy）行业竞争性依照SARS-CoV-2假木马，传导木马对細胞的细菌感柒，为COVID-19的手术治疗可以提供新难点。（图6）。  

 

图6 体外研究M2-EVs的抗病毒感染作用

 

结论
 

 本文研究报道，腹腔M2巨噬细胞来源的细胞外囊泡(M2-EVs)可作为潜在天然多靶点纳米药物通过递送多种活性免疫调节分子多靶点调节感染性疾病（细菌、病毒）中多条促炎反应通路的激活，用于治疗感染性疾病（细菌、病毒）所致的细胞因子风暴，减轻多器官官损伤。此外，M2-EV还可作为纳米诱饵阻断病毒（如SARS-CoV-2）对细胞的感染。 

图7 本文研究结果示意图

   四川大学的王一卓为文章的第一作者。  

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参考文献：

[1] B. Allegranzi, S. Bagheri Nejad, C.Combescure, W. Graafmans, H. Attar,L.Donaldson, D. Pittet, Burden of endemic health-care-associated infection in developing countries: systematic review and meta-analysis, Lancet 377 (9761)(2011) 228–241.

[2] R. Karki, T.D. Kanneganti, The ’cytokine storm’: molecular mechanisms and therapeutic prospects, Trends Immunol. 42 (8) (2021) 681–705.

[3] F. Coperchini, L. Chiovato, L. Croce, F. Magri, M. Rotondi, The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system, Cytokine Growth Factor Rev. 53 (2020) 25–32.

[4] Y. Guo, T. Li, X. Xia, B. Su, H. Li, Y. Feng, J. Han, X. Wang, L. Jia, Z. Bao, J. Li,Y. Liu, L. Li, Different profiles of antibodies and cytokines were found between severe and moderate COVID-19 patients, Front. Immunol. 12 (2021), 723585.

[5] Y. Wang, M. Zhao, S. Liu, J. Guo, Y. Lu, J. Cheng, J. Liu, Macrophage-derived extracellular vesicles: diverse mediators of pathology and therapeutics in multiple diseases, Cell Death Dis. 11 (10) (2020) 924.

[6] Yizhuo Wang,et al. Peritoneal M2 macrophage-derived extracellular vesicles as natural multitarget nanotherapeutics to attenuate cytokine storms after severe infections,J Control Release.2022 Jul 6;349:118-132.doi: 10.1016/j.jconrel.2022.06.063.

 

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