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【Cell Metab.】肝-骨轴障碍带动肝性骨菅养不良的症状的发展

日子：2022-03-08 温度：

肝骨营养不良(HOD)是一种代谢性骨病，常与慢性肝病相关，以骨流失和骨质疏松为特征。全世界约有8.44亿人口，近75%有HOD，患有骨质减少或骨质疏松症。2022年3月1日，南京大学医学院蒋青教授研究团队与南京医科大学附属逸夫医院薛斌教授团队、南京医科大学李朝军教授团队、中科院深圳先进院陈棣教授团队合作（陆克博士与石天舒博士为本文共同第一作者）在Cell Metabolism上发表了文章Defects in a liver-bone axis contribute to hepatic osteodystrophy disease progression，发现在HOD的发病机制中发现了一个新的肝-骨轴，涉及肝脏PP2Acα的上调，导致肝因子卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)的表达减少，以及胆固醇从骨到肝脏的逆向转运缺陷。（DOI：//doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.006）

 


 

 
 

肝和脏PP2Acα的调涨与HOD的特别严重度相应

在对临床样品的实施对比开展分析开展分析挖掘，肝脏等PP2Acα的调整与HOD的的情况相关。实现对HOD沙盘模型小鼠实施研究参数分析察觉，HOD小鼠肝PP2Acα表达方法与人临床药理参数潮流共同（Fig.1）。
 

 
Fig. 1 胰腺PP2Acα的上涨与HOD的非常严重因素相应
 

肝特异性PP2Acα缺失可改善HOD小鼠的骨质疏松

肝细胞特异性PP2Acα缺失对CCl4诱导的骨流失具有高度抗性，PP2Acα条敲鼠与Cre对照鼠相比，骨形成维持正常，骨吸收具有明显抗性（Fig.2）。
 

 

Fig.2 肾脏特异形PP2Acα短缺可优化HOD小鼠的骨找不到

 

肝特异性PP2Acα缺失可使LCAT表达增加，减轻HOD症状

经对昆虫子样本的识别数据分析找到122距离淀粉酶，适用于细胞系增值能力、热量运送、热量外排和脂质分泌转化相关淀粉酶，应用于距离形容方法摸式，筛分出4个人类基因，直接具备：参与进来进来肝拉伤前一天外分泌的肝特异形淀粉酶、参与进来进来脂质分泌转化和骨稳定及潜在性的汉语翻译的实际价值的淀粉酶，至少LCAT形容方法在PP2Acα条敲鼠与照表小鼠间含有看不出距离。为进一点确实LCAT是否有应该预防措施骨匮乏，能够 用rAAV8-shLcat干扰Lcat在CCl4诱导的PP2Acα条敲小鼠肝脏的表达，发现小鼠的骨流失水平与对照小鼠几乎一致，没有明显差异，因此PP2Acα条敲小鼠的LCAT上调有助于缓解骨流失。PP2Acα 条敲肝脏组织中LCAT表达增加，并且骨髓中LCAT表达也有增加。由于肝脏中的LCAT表达明显比成骨细胞和破骨细胞高，所以骨髓中增加的LCAT是由肝脏运输而来。通过对临床HOD患者的血清进行分析，发现LCAT水平与骨密度成正相关（Fig.3）。
 

 

Fig.3 PP2Acα短缺引发的肝源性LCAT可改变HOD

 

PP2Acα通过去磷酸化转录因子USF1调控LCAT的表达

通过分析，USF1作为候选基因，进一步确定其在肝细胞中对Lcat调控的转录活性，抑制USF1显著提高了Lcat mRNA水平，免疫共沉淀实验发现PP2Acα与USF1直接相互作用，PP2Acα参与修饰USF1蛋白的去磷酸化。荧光素酶试验发现USF1中Thr153突变完全消除了siPP2Acα对Lcat转录激活的影响（Fig.4）。
 

 
Fig.4 PP2Acα用去磷过酸转录细胞USF1调节LCAT的表示
 

肝源性LCAT完成调准骨稳定可以改善HOD

LCAT通过增加Runx2、Sp7、Col1a2和Ocn的表达，促进成骨细胞的分化，LCAT抑制破骨细胞中Trap、Ctsk和Oscar的表达，抑制破骨细胞的形成，从而表明LCAT可能调节成骨细胞的增殖。通过给HOD小鼠注射AAV8-Lcat，小鼠骨量偏态上浮，rLCAT最终结果与AAV8-Lcat结局完全一致（Fig.5）。
 

 
Fig.5 肝源性LCAT确认动平衡机骨稳定提升HOD
 

LCAT确保应适当的受损受损血细胞内胆固醇升高层次，以控制成骨受损受损血细胞和破骨受损受损血细胞的常见问题

研究方案知道甘油三酯属于小鼠原代破骨组织細胞的组织細胞质中，rLCAT应该减小神经元内碳水化合物水准，且与HPCD帮助报告类似。增加rLCAT应该能够控制破骨神经元的确立及成骨神经元的细分，碳水化合物医疗后可逆转转rLCAT对破骨神经元及成骨神经元的能够控制帮助。因，碳水化合物是LCAT诱骗骨确立的现象（Fig.6）。
 

 

Fig.6 LCAT能维持正常情况的机构细胞内甘油三酯技术水平，避免骨机构细胞代谢失常

 

LCAT能够 带动蛋白质双向装卸搬运，有益于肝拉伤HOD恢复功能

确认对骨格到肝和脏的选择性热量货物运输展开学习，发觉rLCAT与PBS参考组比较较，rLCAT冶疗48h后，NBD-热量在肝和脏中积累更多。确认体内原代肝组织上皮肿瘤细胞核与原代成骨组织上皮肿瘤细胞核或破骨组织上皮肿瘤细胞核共训练，rLCAT冶疗组肝组织上皮肿瘤细胞核的检测到NBD-热量荧光。PP2Acα匮乏能够 调节HOD小鼠肝能力，确认rAAV8-shLcat抑制LCAT的表达，从而阻碍肝脏功能的恢复。因此，LCAT可以减轻CCl4诱导的小鼠肝脏损伤。通过注射rAAV8-Lcat或rLCAT，在CCl4诱导损伤的HOD小鼠中过表达LCAT，可以恢复小鼠的肝功能（Fig.7）。
 

 

Fig.7 LCAT使用推动双向低密度胆固醇集运，推动HOD的肝部完全恢复

 

总结ppt

图片

脾脏PP2Acα或血清LCAT能力需要对于为也有用的生物制品图标物，以选择HOD的来源于、严重的阶段或最新动态；还脾脏PP2Acα或血清LCAT能力还需要对于这个控制靶点，以改善效果HOD最新动态中的肝损害和骨短缺。

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