你！听！见！了！吗？ 龙年必修“聋”的事 | 每季度新品研发使用公布的

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耳（Ear）是辅乳期软体动物的感觉人体的器官人体的器官，也是分辨定位确保躯体均衡性的人体的器官，耳主要由外耳、中耳和内耳五部分组名成。外耳承当声响搜集资料，中耳承当声响图像放大，内耳充满着淋巴结结液，当学习中耳听见的音波击中后，会造淋巴结结液的游动，内耳中的毛细管胞可把全自动波动性更改成精神数据，因此由内耳耳蜗精神传大至感觉人体的器官中枢系统，终究满足感觉人体的器官。
 

耳组成（高清图片的来源：World Report On Hearing）

听力损失是最常见的神经感觉障碍疾病之一，世卫组织公布的《世界听力报告》指出，现有超15亿人患有不同程度的听力损失，到2050年，患听力损失的人数将近25亿。由耳蜗和听神经损失导致的感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss, SNHL）是听力损失的主要类型，而SNHL中约50%是由基因突变导致的。目前临床上的治疗方案主要为佩戴助听器或植入人工耳蜗，但此类方法没有从根本上治愈听力损伤。随着基因治疗的蓬勃发展，基于病毒载体的基因疗法成为治疗遗传性听力损失的新热门赛道。
 

AAV血清型选择

内耳基因治疗是一种很有前途的治疗听力损失的方法，通过将遗传物质输送到内耳或改善或恢复听觉功能或防止内耳损伤，基因疗法的成功部分取决于病毒载体及其有效地将遗传物质传递到目标细胞的能力。作为一种安全的、有潜力的应用载体，重组腺相关病毒载体（recombinant Adeno-associated virus, rAAV）在治疗因基因改变诱发的遗传性听力损失中具有很好的应用前景。

最初作为遗传性耳聋的基因治疗载体多为天然存在的AAV血清型，如AAV1、AAV2、AAV6、AAV8、AAVDJ等过去被报道可以感染内毛细胞（Inner hair cells, IHCs），但对于外毛细胞（Outer hair cells, OHCs）和支持细胞（Supporting Cells, SCs）的感染效率低，甚至是不感染。随着新型AAV载体的发展，Anc80L65、AAV2.7m8、AAV-PHP.B和AAV-PHP.eB对于内耳毛细胞（Hair Cells, HCs）有较高的感染效率：

Anc80L65被报道可以高效感染幼鼠耳蜗毛细胞和成年鼠的IHCs，但对于成年鼠的OHCs感染效率较低，且对于SCs的感染率较低。

AAV2.7m8同样表现出可以高效感染HCs，且能高效感染内柱细胞（inner pillar cells, IPCs）和内脂细胞（inner phalangeal cells, IPhC）两种支持细胞，但对于其他支持细胞的感染效率较低。

AAV-PHP.B和AAV-PHP.eB能够跨血脑屏障，研究发现AAV-PHP.eB亦可以高效感染耳蜗毛细胞和螺旋神经节。且AAV-PHP.B对于非人灵长类的HCs有较高的转染率。
 

不一样的AAV血清型而对于HCs的细菌感染错误率（PMID: 30683875）

2019年及2022年由上海科技大学钟桂生课题组及其合作者开发的AAV-ie及AAV-ie-K558R血清型可以高效感染内耳各种类型细胞，包括OHCs, IHCs, SCs, SGNs和其他耳蜗细胞及前庭细胞，其中对于SCs的感染率显著高于其他AAV血清型。
 

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AAV-ie高效感染内耳各种细胞类型（图片来源：Prof. Guisheng Zhong）

 

AAV-ie对于SCs感染显著高于其他AAV血清型（PMID: 31427575）

 

内耳细胞特异性启动子

内耳涉及到三大具体系统受损生殖细胞：毛受损生殖细胞（Hair Cells, HCs）、的支持受损生殖细胞（Supporting Cells, SCs）和双螺旋神经末梢系统节（Spiral Ganglion Neurons, SGNs）。这之中HCs又具有内毛受损生殖细胞（Inner hair cells, IHCs）和外毛受损生殖细胞（Outer hair cells, OHCs），OHCs否则管理将生音增加；IHCs否则管理将介质起伏应用为电信网络号，并按照视听神经末梢系统传输到视听脑干，再到视听皮层。
 

内耳细胞类型（PMID: 23545368）

耳蜗HCs和SCs对听力至关重要，SNHL可能由HCs和SCs的基因突变引起，此外，在非遗传情况，如噪音、耳毒性药物或衰老，也可通过损害HCs引起耳聋。在任何一种情况下，这些损害对于没有再生能力的耳蜗毛细胞的哺乳动物都是不可逆转的。目前的研究认为，SCs具有转分化为HC样细胞的潜力，因此，HC再生被认为是非遗传应激引起的获得性耳聋的潜在治疗方法。

近期，玮美基因开发了一系列内耳不同细胞类型的特异启动子，可实现高效特异地靶向内耳各种细胞类型的精准递送。
 

 

毛细胞特异启动子（图片来源：Prof. Guisheng Zhong）

 

雷韵精神节特异开始子（所有图片来源地：Prof. Guisheng Zhong）

 

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注射方式及注射剂量

应对内耳上皮细胞的染病，常主要包括圆窗膜打瘦脸针（round window membrane, RWM）或后半规管打瘦脸针（Post semicircular canal, PSCC）。
 

 

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动物造模：噪音损伤小鼠模型、药物损伤小鼠模型

病毒注射：圆窗膜注射（RWM）、后半规管注射（PSCC）

耳蜗解剖：耳蜗铺片解剖、耳蜗冰冻切片

表型鉴定：免疫荧光染色、扫描电镜

功能检测：听觉脑干反应（ABR）、畸变产物耳声发射（DPOAE）

病理分析：毛细胞、带状突触等