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【Cell Metab.】肝-骨轴弊病增进肝性骨影响较差肠道疾病的新况

時间：2022-03-08 点击率：

肝骨营养不良(HOD)是一种代谢性骨病，常与慢性肝病相关，以骨流失和骨质疏松为特征。全世界约有8.44亿人口，近75%有HOD，患有骨质减少或骨质疏松症。2022年3月1日，南京大学医学院蒋青教授研究团队与南京医科大学附属逸夫医院薛斌教授团队、南京医科大学李朝军教授团队、中科院深圳先进院陈棣教授团队合作（陆克博士与石天舒博士为本文共同第一作者）在Cell Metabolism上发表了文章Defects in a liver-bone axis contribute to hepatic osteodystrophy disease progression，发现在HOD的发病机制中发现了一个新的肝-骨轴，涉及肝脏PP2Acα的上调，导致肝因子卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)的表达减少，以及胆固醇从骨到肝脏的逆向转运缺陷。（DOI：//doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.006）

 


 

 
 

肝或其他排毒器官PP2Acα的调整与HOD的为严重程度较一些

经由对临床样表的做核对具体分析挖掘，胰腺PP2Acα的调涨与HOD的成度各种相关。依据对HOD实体模型小鼠做研究定性分析得知，HOD小鼠内脏器官PP2Acα展示与人類临床上统计资料的趋势保持一致（Fig.1）。
 

 
Fig. 1 肝和脏PP2Acα的上浮与HOD的明显程度较关联
 

肝特异性PP2Acα缺失可改善HOD小鼠的骨质疏松

肝细胞特异性PP2Acα缺失对CCl4诱导的骨流失具有高度抗性，PP2Acα条敲鼠与Cre对照鼠相比，骨形成维持正常，骨吸收具有明显抗性（Fig.2）。
 

 

Fig.2 脾脏特喜欢的人PP2Acα短缺可改进HOD小鼠的骨缺失

 

肝特异性PP2Acα缺失可使LCAT表达增加，减轻HOD症状

所经对動物模板的对比探讨探讨发现了12多个不同球血清质酶，覆盖细胞核增值、固醇配送、固醇外排和脂质消化吸收相关的球血清质酶，源于不同呈现摸式，选择出4个人类基因，同时要求：进入肝挫伤期間分泌量的肝特男人球血清质酶、进入脂质消化吸收和骨恒定及潜在性的翻译资料的意义的球血清质酶，在这其中LCAT呈现在PP2Acα条敲鼠与比小鼠间兼备显眼不同。为进两步断定LCAT是不是也需要有效防范骨外流，实现再生利用rAAV8-shLcat干扰Lcat在CCl4诱导的PP2Acα条敲小鼠肝脏的表达，发现小鼠的骨流失水平与对照小鼠几乎一致，没有明显差异，因此PP2Acα条敲小鼠的LCAT上调有助于缓解骨流失。PP2Acα 条敲肝脏组织中LCAT表达增加，并且骨髓中LCAT表达也有增加。由于肝脏中的LCAT表达明显比成骨细胞和破骨细胞高，所以骨髓中增加的LCAT是由肝脏运输而来。通过对临床HOD患者的血清进行分析，发现LCAT水平与骨密度成正相关（Fig.3）。
 

 

Fig.3 PP2Acα欠缺成脂的肝源性LCAT可改变HOD

 

PP2Acα通过去磷酸化转录因子USF1调控LCAT的表达

通过分析，USF1作为候选基因，进一步确定其在肝细胞中对Lcat调控的转录活性，抑制USF1显著提高了Lcat mRNA水平，免疫共沉淀实验发现PP2Acα与USF1直接相互作用，PP2Acα参与修饰USF1蛋白的去磷酸化。荧光素酶试验发现USF1中Thr153突变完全消除了siPP2Acα对Lcat转录激活的影响（Fig.4）。
 

 
Fig.4 PP2Acα借助去磷酸性反应转录系数USF1政策调控LCAT的表述
 

肝源性LCAT顺利通过解决骨准稳态解决HOD

LCAT通过增加Runx2、Sp7、Col1a2和Ocn的表达，促进成骨细胞的分化，LCAT抑制破骨细胞中Trap、Ctsk和Oscar的表达，抑制破骨细胞的形成，从而表明LCAT可能调节成骨细胞的增殖。通过给HOD小鼠注射AAV8-Lcat，小鼠骨量差异性上浮，rLCAT最终与AAV8-Lcat但是高度（Fig.5）。
 

 
Fig.5 肝源性LCAT用平衡性骨恒定解决HOD
 

LCAT能维持正确的血组织内高胆固醇的食物标准，以解决成骨血组织和破骨血组织的常见问题

学习遇到蛋白质为于小鼠原代破骨生殖组织的生殖组织质中，rLCAT应该减轻細胞系系内高热量的食物平行，且与HPCD的意义最终同类。“添加rLCAT应该可仰制破骨細胞系系的出现及成骨細胞系系的差异性，高热量的食物治療后不可逆转转rLCAT对破骨細胞系系及成骨細胞系系的可仰制的意义。之所以，高热量的食物是LCAT促进骨出现的因为（Fig.6）。
 

 

Fig.6 LCAT维护正常值的血细胞内固醇水准，消除骨安排新陈代谢功能紊乱

 

LCAT顺利通过增进碳水化合物导向装运，有助于、肝拉伤HOD恢愎

利用对骨头到脾脏的方向低密度蛋白质高搬运使用实验，察觉rLCAT与PBS比组相对来说较，rLCAT医疗48h后，NBD-低密度蛋白质高在脾脏中积累了。利用体内原代肝上皮癌上皮细胞膜与原代成骨上皮癌上皮细胞膜或破骨上皮癌上皮细胞膜共提升，rLCAT医疗组肝上皮癌上皮细胞膜探测到NBD-低密度蛋白质高荧光。PP2Acα不足能能增强HOD小鼠肝功效，利用rAAV8-shLcat抑制LCAT的表达，从而阻碍肝脏功能的恢复。因此，LCAT可以减轻CCl4诱导的小鼠肝脏损伤。通过注射rAAV8-Lcat或rLCAT，在CCl4诱导损伤的HOD小鼠中过表达LCAT，可以恢复小鼠的肝功能（Fig.7）。
 

 

Fig.7 LCAT使用推进反向固醇装运，推进HOD的胰腺恢复如初

 

个人总结

图片

脾脏PP2Acα或血清LCAT横向能以为好使的生物学标志图片物，以确认HOD的会有、可怕方面或进况；另一脾脏PP2Acα或血清LCAT横向还能否算作同一个制疗靶点，以有效改善HOD进况中的肝板材损害和骨人才流失。

● 银河集团官网 动物我幸出示调查中运用的AAV8-Lcat及AAV8-shLcat的木箱工作。

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